Wainua-Nachlese

Was der ESC-Kongress über das Scheitern wirklich verrät

Sechs Wochen nach dem ersten Schock liefert München die Antworten – und sie sind komplizierter, als es die Schlagzeilen im Juli vermuten ließen

Als AstraZeneca und Ionis Pharmaceuticals im Juli 2026 bekanntgaben, dass ihr Wirkstoff Wainua (Eplontersen) den primären Endpunkt der CARDIO-TTRansform-Studie verfehlt hatte, brach der Aktienkurs beider Unternehmen massiv ein – ich hatte in meinem ersten Beitrag darüber berichtet. Damals stand die reine Ergebnismeldung im Raum, ohne detaillierte Subgruppenanalysen. Am 28. August 2026 präsentierten die Studienleiter beim ESC-Kongress (European Society of Cardiology) in München die vollständigen Daten in einer sogenannten Hot-Line-Sitzung – dem Format für die klinisch bedeutsamsten Studienergebnisse des Jahres. Was dabei zum Vorschein kam, verändert die Einordnung des Falls erheblich: Es ist kein einfaches Wirksamkeitsversagen, sondern ein methodisch verzwicktes Muster, das direkte Konsequenzen für die gesamte Klasse der RNA-Silencer-Medikamente hat.

Die vollständigen Zahlen: Bestätigung, aber mit einem entscheidenden Zusatz

Die Kernaussage aus München bestätigte zunächst das bereits bekannte Bild: Bei 1.432 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM (Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie – einer Herzmuskelerkrankung durch Ablagerung fehlgefalteter Transthyretin-Proteine) unterschied sich die kombinierte Rate aus kardiovaskulärer Mortalität und wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignissen über 140 Wochen nicht signifikant zwischen Eplontersen und Placebo (Rate Ratio 0,89; 95-%-Konfidenzintervall 0,73–1,09; p = 0,277). Dies geschah trotz einer robusten Unterdrückung des zirkulierenden Serum-Transthyretins durch Eplontersen – der Wirkstoff tat also genau das, wofür er entwickelt wurde, ohne dass sich daraus der erhoffte klinische Nutzen ergab.

Der entscheidende neue Befund liegt jedoch in der Subgruppenanalyse: Das Gesamtergebnis wurde maßgeblich durch die Verwendung von Stabilisator-Medikamenten zu Studienbeginn beeinflusst. Bei Patienten, die bereits einen TTR-Stabilisator wie Pfizers Vyndaqel/Vyndamax (Tafamidis) einnahmen, zeigte sich kein zusätzlicher Nutzen durch Eplontersen. Bei Patienten hingegen, die keinen Stabilisator erhielten, traten unter Eplontersen tatsächlich weniger primäre Endpunkt-Ereignisse auf als unter Placebo – ein Unterschied, den die Studienautoren als „nominell signifikant" bezeichneten (das heißt: statistisch auffällig, aber ohne die volle Beweiskraft eines primär vorab festgelegten Endpunkts, da es sich um eine Subgruppenanalyse handelt). Zusätzlich zeigte sich ein Nutzensignal bei Patienten mit früherem Krankheitsstadium.

Die Erklärung: Warum die Kombination nicht funktionierte

Mathew Maurer von der Columbia University, der Hauptprüfarzt der Studie, ordnete die Ergebnisse in einer Stellungnahme ein: ATTR-CM sei eine unterdiagnostizierte Ursache der Herzinsuffizienz, mit geschätzt 300.000 bis 500.000 Betroffenen weltweit – umso wichtiger seien frühere Diagnosen und gezielte Behandlungen. Fachanalysten von Fierce Pharma ordneten das Ergebnis als „Post-mortem" ein, das Zweifel an dem Ansatz weckt, RNA-Silencer und Stabilisatoren zu kombinieren: Bemerkenswert war, dass 57 Prozent der Studienteilnehmer bereits zu Studienbeginn einen Stabilisator einnahmen und weitere 24 Prozent während der Studie damit begannen – ein Umstand, der die Interpretierbarkeit des Gesamtergebnisses von Anfang an erschwert hatte, wie ich bereits in meinem ersten Artikel vermutet hatte.

Dr. Margot Davis von der University of British Columbia erläuterte in einem Experten-Interview für die Heart Failure Academy die klinische Bedeutung: Zwar sei die Gesamtstudie neutral ausgefallen, doch bei Patienten ohne Stabilisator-Therapie zu Studienbeginn sowie bei Patienten mit früherem Krankheitsstadium habe sich ein signifikanter Nutzen gezeigt. Offene Fragen blieben laut Davis vor allem bei der Behandlungssequenzierung: Sollte man mit einem Stabilisator oder einem Silencer beginnen, und wann ergibt ein Wechsel zwischen beiden Wirkstoffklassen Sinn?

Der Konkurrenzvergleich: Warum Alnylams vutrisiran anders abschnitt

Der CARDIO-TTRansform-Rückschlag gewinnt zusätzliche Brisanz durch einen direkten Vergleich: Am 30. August 2026 präsentierte der Konkurrent Alnylam Pharmaceuticals beim selben ESC-Kongress neue Daten zu seinem eigenen TTR-Silencer vutrisiran (Handelsname Amvuttra), der 2025 bereits eine FDA-Zulassung für ATTR-CM erhalten hatte – anders als Wainua, das bislang nur für die Polyneuropathie-Indikation zugelassen ist. Eine vorab festgelegte Subgruppenanalyse der zulassungsrelevanten HELIOS-B-Studie mit 654 randomisierten Patienten (davon 259 bzw. 40 Prozent mit Tafamidis-Basistherapie), gleichzeitig im renommierten Journal of the American College of Cardiology veröffentlicht, zeigte einen konsistenten Behandlungseffekt auf den primären Endpunkt aus Gesamtmortalität und wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignissen – unabhängig davon, ob die Patienten bereits einen Stabilisator einnahmen oder nicht. Auch die funktionelle Kapazität, gemessen am 6-Minuten-Gehtest, blieb unter vutrisiran in beiden Gruppen erhalten. Eine Post-hoc-Analyse ergab zudem eine um 25 Prozent geringere Verschlechterung der sogenannten intrinsischen Kapazität (ein zusammengesetztes Maß für die körperliche und kognitive Funktionsfähigkeit älterer Patienten) sowie eine 52-prozentige Risikoreduktion für deren Abnahme gegenüber Placebo.

Wichtig zur Einordnung: Auch die HELIOS-B-Studie war statistisch nicht darauf ausgelegt, einen spezifischen Nutzen in der Patientengruppe mit Tafamidis-Basistherapie nachzuweisen – der Unterschied zu CARDIO-TTRansform lag also nicht in einer grundsätzlich anderen Studienanlage, sondern darin, dass sich bei vutrisiran ein konsistentes Nutzensignal über beide Patientengruppen hinweg zeigte, während sich bei Wainua ein klarer Unterschied zwischen den Gruppen abzeichnete.

Pushkal Garg, Forschungsleiter bei Alnylam, kommentierte gegenüber Fierce Pharma, die Wainua-Studie und die positive HELIOS-B-Studie würden gemeinsam zeigen, dass nicht alle TTR-Silencer oder Studiendesigns gleich seien. Er bekundete weiterhin Zuversicht für Amvuttra sowie für den unternehmenseigenen Nachfolgewirkstoff nucresiran. Analysten des Bankhauses Stifel bewerteten in einer Investorennotiz vom 30. August die Chancen für Alnylams laufende TRITON-CM-Studie zu nucresiran als durchaus intakt – vorausgesetzt, sich das Unternehmen konzentriere stärker auf Patienten in früheren Krankheitsstadien. Bemerkenswert ist dabei ein Detail aus der CARDIO-TTRansform-Studie selbst: Wainua übertraf Placebo bei Patienten im Stadium 1 der Erkrankung, obwohl rund 60 Prozent dieser Patienten ebenfalls Pfizers Stabilisator Vyndamax einnahmen – ein Hinweis darauf, dass die Krankheitsschwere möglicherweise eine größere Rolle spielt als die reine Frage der Stabilisator-Kombination.

Die Wettbewerbslandschaft: Ein Markt mit drei Wirkmechanismen

Der Fall verdeutlicht die inzwischen komplexe Konkurrenzsituation im ATTR-CM-Therapiefeld, die sich grob in drei Wirkprinzipien gliedert. Erstens die TTR-Stabilisatoren wie Pfizers Tafamidis, die bereits deponiertes Protein nicht angreifen, aber die weitere Fehlfaltung verlangsamen. Zweitens die TTR-Silencer, die wiederum in zwei Untergruppen zerfallen: Antisense-Oligonukleotide wie Wainua, die über eine GalNAc-Konjugation (eine Technologie zur gezielten Aufnahme des Wirkstoffs in Leberzellen über den Asialoglykoprotein-Rezeptor) monatlich verabreicht werden, sowie siRNA-Wirkstoffe wie Alnylams vutrisiran, die auf einem anderen molekularen Silencing-Mechanismus beruhen und quartalsweise verabreicht werden. Drittens schließlich experimentelle Amyloid-„Depleter" wie ALXN2220 (in Kooperation zwischen Neurimmune, AstraZeneca und der AstraZeneca-Tochter Alexion) oder Coramitug (Prothena/Novo Nordisk), die anders als Stabilisatoren und Silencer nicht die Neubildung von Amyloid verhindern, sondern bereits abgelagertes Amyloid im Herzen gezielt abbauen sollen.

Bemerkenswert ist, dass AstraZeneca hier bereits eine mögliche Anschlussstrategie verfolgt: Eine laufende Kombinationsstudie testet Eplontersen gemeinsam mit dem Amyloid-Depleter ALXN2220 – die Idee dahinter: neue Amyloid-Ablagerung stromaufwärts verhindern (über den Silencer) und gleichzeitig bereits vorhandenes Amyloid stromabwärts abbauen (über den Depleter), ein kombinierter Ansatz, den kein einzelner Wirkmechanismus allein leisten kann.

Was der Fall für die Branche bedeutet

Die vollständigen CARDIO-TTRansform-Daten zeigen exemplarisch, wie stark die Interpretation eines vermeintlich gescheiterten Studienergebnisses von der Subgruppenanalyse abhängen kann – und wie unterschiedlich zwei konkurrierende Wirkstoffe mit strukturell ähnlichem Studiendesign, aber unterschiedlichem molekularem Mechanismus, auf dieselbe klinische Fragestellung reagieren können. Für AstraZeneca und Ionis bedeutet das Ergebnis zwar keinen sofortigen Marktzugang zur ATTR-CM-Indikation, liefert aber zumindest ein Signal, das eine gezieltere künftige Studienstrategie – etwa mit Fokus auf Patienten ohne Stabilisator-Vorbehandlung oder mit früherem Krankheitsstadium – wissenschaftlich rechtfertigen könnte.

Für die Branche insgesamt liefert der direkte Vergleich zwischen Wainua und vutrisiran am selben Kongress ein seltenes Lehrstück in Sachen Studiendesign: Zwei Wirkstoffe mit demselben Zielmolekül (Transthyretin) und ähnlicher übergeordneter Wirklogik (Gen-Silencing) können je nach molekularem Mechanismus, Dosierungsintervall und vor allem der genauen Zusammensetzung der untersuchten Patientenpopulation zu deutlich unterschiedlichen klinischen Ergebnissen führen. FirstWord Pharma bereitet aktuell eine Ärztebefragung zu den Konsequenzen der Daten vor – ein Indiz dafür, dass die klinische Community die Implikationen für die Behandlungspraxis noch längst nicht abschließend bewertet hat.

Quellen

1. HCPLive, 28.08.2026 – CARDIO-TTRansform: Eplontersen Misses Primary Endpoint in ATTR-CM
2. European Society of Cardiology, Pressemitteilung, 28.08.2026 – Eplontersen trial did not meet its primary endpoint in transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy
3. ESC 365 – CARDIO-TTRansform: efficacy and safety of eplontersen in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy
4. BioPharm International – AstraZeneca and Ionis' Wainua Misses Primary Endpoint in Phase III ATTR-CM Trial
5. AstraZeneca, Pressemitteilung – Update on CARDIO-TTRansform Phase III trial for Wainua (eplontersen)
6. Fierce Pharma, 30.08.2026 – ESC: AZ, Ionis' Wainua post-mortem throws water on silencer-plus-stabilizer approach in ATTR-CM
7. Heart Failure Academy – ESC 2026: CARDIO-TTRansform Trial Insights on Eplontersen
8. Clinical Trials Arena, 09.07.2026 – AstraZeneca and Ionis' stocks drop significantly on Wainua ATTR-CM trial failure
9. StreetInsider, 30.08.2026 – Alnylam presents vutrisiran and zilebesiran data at ESC 2026
10. Barchart / Business Wire – Alnylam Presents New Data at ESC Congress 2026 Reinforcing Strength in RNAi-Powered TTR Silencing Across ATTR-CM Patient Populations and Treatment Settings
11. Pharmacally – New Data Reinforce Vutrisiran Benefit Across ATTR-CM Patient Groups
12. StockTitan – Alnylam ESC: Vutrisiran Cuts ATTR-CM Decline Risk 52%
13. Fierce Biotech, 30.08.2026 – ESC: Alnylam's next-gen silencer sees silver linings after fallout of AZ, Ionis trial in ATTR-CM
14. Eureka/PatSnap – Eplontersen Competitive Landscape Analysis 2026
15. FirstWord Pharma – Physician Views Preview: AstraZeneca's ESC readout puts ATTR-CM combo strategy on trial

Adrian Kempf
Redakteur für Pharma-Kommunikation, Grafik- und Mediengestalter, 
Kirchzarten im Dreisamtal

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